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（DC 申請内容ファイル）
【2】研究計画
適宜概念図を用いるなどして、わかりやすく記入してください。株式の変更・追加は不可です。
（1） 研究の顔要及び研究の位置づけ本項目は1頁に収めてください。
・まず、研究課題名及び研究の最要を500字程度で記入してください。
・続けて、特別研究員として取り組む研究の位置づけについて、当該分野の状況や課題等の背景、並びに本研究計画の着想に至った経線も含
めて記入してください。
研究課題名：GOAT 及びグレリン受容体の立体機造に基づいたグレリン脂肪酸修飾・認識機構の解明
（研究の概要）＞グレリンは、脂肪修飾を介して活性化が制御される唯一のペブチドホルモンである。しか
し、その脂肪酸修飾を担うグレリン脂肪酸転移酵素（GOAT）と、修飾後のグレリンを認識するグレリン受容
体の詳細な機構は未解明である。本研究では、①GOATによるグレリンの脂肪酸修飾機構の解明、②グレリン
受容体による活性型グレリンの認識機構の解明を目的とする。具体的には、X線結晶構造解析を用いて、GOAT
およびグレリン受容体の立体構造を決定し、それぞれの機能に必要なドメインや相互作用部位を明らかにする。
これにより、グレリンの活性化制御の全容を解明し、摂食調節機構の理解を深めるとともに、神経性拒食症や
プラダー・ウィリー症候群などの摂食異常の病態解明や創薬研究に貢献する。本研究は、国内唯一の GPCR構
造解析成功実績を持つ研究室と、グレリンを発見した研究室の共同研究として実施し、世界的にも先駆的な研
究となることが期待される。
【該分野の状況や課題等の背景）
グレリンは、1999年に児島らがラットの胃から単離したペプチドホルモンである（文献 1）。グレリンは、
活性化に3番目のセリン残基の中鎖脂肪酸（オクタン酸）修飾が必須であり、末梢から分泌される唯一の摂
食応進ホルモンである。さらに、グレリンは、ほ乳類に限らず多くの脊椎動物で保存されており、摂食亢進
作用以外にも、成長ホルモン放出促進、血圧降下および体温低下作用などが報告されている（図1）。したが
ってグレリンは飢銀を感知し、生体活動を抑制することにより生命維持を補助するホルモンと考えられる。
グレリンの脂肪酸修飾は、グレリン脂肪酸転移酵素（Ghrelin O-acyltransferase：GOAT）によって触媒
される（文献2）。しかし、GOAT がグレリンに脂肪
酸を修飾する機構については十分に解明されてい
活性型グレリン
GOATによるオクタン設時
ない。加えて、グレリン受容体は、脂肪酸修飾さ
れた活性型グレリンを特異的に認識するが、脂肪
酸の有無だけでリガンドを認識する受容体は少な
グレリン分選/
く、その認識機構やシグナル伝達機構についても
未解明な点が多い。
本研究計画の着想に至った経線▶
中枢
GH 分定促進
摂食尢進
これまでの研究から、GOATによるグレリン
認識にはN 未端の4アミノ酸が十分であること
末楨
貫般分泌促進
舞運動性の大速
インスリン分&和制
開1.グレリンの横造と生理機続
が示唆された。また、GOAT はオクタン酸に限
らず、ヘキサン酸（C6:0）やへプタン酸（C7:0）なども修飾可能である（文献3）。これらの知見は、GOATが
ルーズな基質の認識機能を持つことを示唆しているが、生体内では高い基質特異性を示す。そして、GOAT
の基質認識機構は解明されていない。
申請者は、GOATおよびグレリン受容体の欠失変異体を作製し、それ
ぞれの活性ドメインを解析した（図2）。その結果、GOATはN 未端ま
たはC末端の10アミノ酸を欠失すると酵茶活性を失い、グレリン受容
体ではN 未端 39番目のアラニン（Ala39） 以降が細胞内シグナル伝達
に重要であることが示された。しかし、これらのタンパク質のグレリン
認識機構については、未だ不明で今後の課題である。
（文献I） Kojima， M， Hosoda， H，， Date， Y,et al，： Nature 402,656-660,1999
（文献2）Yang,J， Brown， M.S.， Liang,G,et al，：Cell 132,387-396,2008.
図2 細胞内Ca2+浅度変化による
グレリン受容体異体の活性測定
（文献3）Ohgusu, H，， Shirouzu, K，， et al，： Biochem. Biophys. Res. Com
386,153-158,2009.
最初に500字
程度の概要を
書く、概要は
全体のサマ
リーなので、
全体ができあ
がってから最
後に書くこと
図を入れる
図を入れる
研究計画に関連した
重要な文献をあげる
項目を分けて書く
-3－
申請者登録名
〇〇一OO
図3-85●「【2】研究計画」の「（1）研究の概要及び研究の位置づけ」の見本
平成27年度の特別研究員（DC）の申請書の実例をもとに、令和8年度の申請フォーマットに移し替えて改変したもの。
（204）科研費獲得の方法とコツ 第9版